Prof. dr. Carla van Herpen,
internist oncoloog, afdelingshoofd afdeling medische oncologie en hoogleraar zeldzame kankers
Wat is immunotherapie?
Immunotherapie is het toedienen van medicijnen om het eigen afweersysteem kankercellen kapot te laten maken. Die medicijnen worden vaak via een infuus een keer per 2, 3 of 4 weken toegediend. Het is echt anders dan chemotherapie. Vergelijk een kankercel met een raceauto. Deze raceauto rijdt te hard en houdt geen rekening met zijn omgeving, bijvoorbeeld stoppen voor een stoplicht. Hij racet maar door. Dat doet een kankercel ook. Die groeit maar door. Zonder te reageren op de stoplichten in het lichaam. De stoplichten in het lichaam zijn de witte bloedcellen. Vaak zet een kankercel zelf de stoplichten op groen. De witte bloedcellen, die normaal gesproken een kankercel zouden moeten opruimen, worden als het ware verlamd. Als we de vergelijking met de raceauto doorzetten, wordt er bij de behandeling met chemotherapie met een hamer op de motor geslagen om de auto te stoppen. Oftewel: chemotherapie maakt de motor/kern van de kankercel kapot. Daardoor stopt deze met groeien en kan doodgaan. Immunotherapie is een behandeling waarbij de stoplichten extra op rood gaan staan. Hierdoor stopt de raceauto indirect. Als je het vergelijkt met de kankercel, worden de witte bloedcellen op rood gezet: ze worden actiever, herkennen de kankercel en ruimen deze op.
Wat zijn de bijwerkingen van immunotherapie?
Bijwerkingen van immunotherapie zijn heel anders dan bij chemotherapie. Chemotherapie werkt op alle snel delende cellen van het lichaam. Kankercellen zijn snel delend, maar ook sommige gezonde cellen delen snel, waardoor er schade aan deze cellen op kan treden. De bijwerkingen van chemotherapie kunnen zijn: haarverlies, misselijkheid en braken, kapotte mond, diarree, gehoorschade, last van de zenuwen in handen en voeten en een verminderde nierfunctie. Bijwerkingen van immunotherapie zijn te verklaren doordat de witte bloedcellen die actiever worden ook tegen gezonde cellen van het lichaam kunnen gaan werken. De bijwerkingen kunnen zijn: huidafwijkingen, diarree, kortademigheid en leverproblemen. Deze bijwerkingen komen minder vaak voor dan die bij chemotherapie, maar soms kunnen ze wel ernstig zijn, waarvoor een ziekenhuisopname soms nodig is. Dit treedt meestal op in de eerste maanden van de behandeling.
De duur van de behandeling is ook anders. Bij chemotherapie is het meestal maximaal zes kuren, in bijvoorbeeld 18 weken. Bij sommige kuren wordt er dan nog doorgegaan met de behandeling met een ander eiwit, cetuximab, dat doelgericht tegen de tumor werkt. Bij immunotherapie wordt er maximaal twee jaar doorgegaan. Bij beide behandelingen, zowel immuno- als chemotherapie, wordt er over het algemeen eerder gestopt bij ernstige bijwerkingen, als de conditie verslechtert of als de ziekte duidelijk groeit.
Andere kankersoorten waarbij immunotherapie gegeven wordt, zijn onder andere het melanoom (dit is een bepaalde vorm van huidkanker), longkanker, niercelkanker en blaaskanker. Er zijn verschillende geneesmiddelen die tot de immunotherapie behoren: de belangrijkste zijn momenteel nivolumab en pembrolizumab. Deze middelen werken tegen PD(L)-1. PD-L1 en PD-1 zijn eiwitten die ervoor zorgen dat de kankercellen niet worden opgeruimd. Door dit te remmen, worden de witte bloedcellen actief tegen de kanker.
Welke (grote) onderzoeken zijn er geweest bij hoofd-halskanker?
De belangrijkste onderzoeken die gedaan zijn bij hoofd-halskanker zijn met nivolumab of pembrolizumab. 1,2 Er zijn twee grote onderzoeken gedaan, waarbij patiënten die de ziekte na de gebruikelijke behandeling terugkregen, immunotherapie kregen.
De studie met nivolumab heette de ‘CheckMate 141’ studie, de studie met pembrolizumab de ‘Keynote-040’ studie. In beide gevallen werd door loting bepaald of de patiënten de immunotherapie kregen of als zogenaamde controlegroep chemotherapie of de therapie met het doelgerichte eiwit. Op deze manier kon gekeken worden of immunotherapie beter zou werken dan in de controlegroepen.
De belangrijkste uitkomst was dat de gemiddelde overleving met nivolumab in de ‘CheckMate 141’ studie langer was dan met chemotherapie. Na een jaar was nog 36% van de patiënten die met nivolumab waren behandeld in leven, tegenover 16% van de patiënten die een controlebehandeling hadden gehad. Ernstige bijwerkingen werden vaker bij de patiënten behandeld met chemotherapie, dan bij patiënten behandeld met nivolumab, gezien. Ook gaven de patiënten die nivolumab kregen, op een aantal punten een betere kwaliteit van leven aan dan de patiënten die behandeld waren met chemotherapie. De ‘Keynote-040’ studie liet eenzelfde beeld zien met pembrolizumab. Bij dat onderzoek waren de verschillen tussen de immunotherapie en de controlegroep met chemotherapie echter wat minder groot.
Zoals hiervoor al werd gezegd, werken nivolumab en pembrolizumab op PD(L)-1. De vraag was dan ook of immunotherapie beter zou werken bij patiënten met veel PD(L)-1 op de tumor. Dit lijkt bij nivolumab niet het geval te zijn. Bij pembrolizumab zijn hier wel aanwijzingen voor.
In september 2018 is er op een groot Europees congres (ESMO) een presentatie gegeven over een grote studie met pembrolizumab als eerste soort behandeling bij patiënten met een terugkeer van hun ziekte. Dit is de ‘Keynote 048’ studie. Er werd geloot tussen drie soorten van een behandeling: pembrolizumab alleen, pembrolizumab in combinatie met chemotherapie en chemotherapie met cetuximab (= doelgerichte therapie). Het is goed zich te realiseren dat de derde groep patiënten de behandeling kreeg die tot dan toe de normale behandeling was. De andere twee groepen kregen een nieuwe behandeling met immunotherapie of immunotherapie met chemotherapie om te zien of die beter was. Helaas is deze studie nog niet als artikel gepubliceerd en moeten we het doen met wat er verteld is tijdens het congres. Het grote nieuws was dat patiënten die behandeld werden met alleen pembrolizumab en die veel PD(L)-1 in hun tumor hebben, een betere gemiddelde overleving hebben dan de patiënten die met het normale schema werden behandeld. Na drie jaar was nog ongeveer 30% van de patiënten die behandeld werden met immunotherapie, met of zonder chemotherapie, in leven.
Welke patiënten met hoofd-halskanker kunnen nu immunotherapie krijgen?
Op basis van de ‘CheckMate 141’ studie is het mogelijk om nivolumab te geven aan patiënten met een terugkeer van de ziekte als ze eerder chemotherapie (met cisplatin of carboplatin) hebben gehad en resistent daarvoor zijn. In de loop van 2019 verwachten we dat pembrolizumab geregistreerd zal worden als eerstelijns (eerste soort) behandeling voor patiënten met een terugkeer van hun ziekte met veel PD(L)-1 op hun tumor. Het is te hopen dat het volledige onderzoek snel nog beter na te lezen is, omdat we dan meer informatie hebben.
Wat loopt er voor onderzoek wereldwijd en wat in Nederland? Wat is de toekomst?
Nu aangetoond is dat immunotherapie kan werken bij terugkeer van hoofd-halskanker gaan we natuurlijk ook kijken of het eerder in de behandeling kan werken. Zo lopen er onderzoeken waarbij immunotherapie gecombineerd wordt met bestraling (radiotherapie) en de combinatie chemo-radiotherapie. Ook loopt er onderzoek om immunotherapie al vóór een operatie toe te dienen aan een beperkt aantal patiënten.
Voor patiënten waarbij de ziekte is teruggekeerd, lopen er in Nederland twee onderzoeken in (een aantal) hoofd-halsbehandelcentra. Bij de eerste studie (PINCH-studie) krijgen patiënten met terugkeer van ziekte immunotherapie (als eerstelijns) en kijkt men met PD(L)-1 beeldvorming of er verschil is in hoe uitzaaiingen reageren op de behandeling. De andere studie is voor patiënten met een door het HPV (humaan papillomavirus) veroorzaakte tumor, waarbij onderzocht wordt of het toevoegen van een vaccinatie aan immunotherapie de behandeling beter gaat maken.
Zoals je hebt kunnen lezen, zijn er veelbelovende ontwikkelingen op het gebied van immunotherapie en hoofd-halskanker. We zetten kleine stappen voorwaarts om de behandeling beter te krijgen: beter in de zin van een langer leven met een goede kwaliteit. Maar we zijn er nog zeker niet. Daarom is onderzoek nodig. We kunnen alleen maar vooruitgang boeken wanneer patiënten bereid zijn om mee te doen aan (goed) onderzoek. Een goede samenwerking tussen behandelaren, onderzoekers en patiënten is zeker nu van groot belang om uiteindelijk iedere patiënt met hoofd-halskanker optimaal, dat wil zeggen afgestemd op de kenmerken van de tumor en op zijn/haar wensen te gaan behandelen.
Referenties
- Ferris et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. NEJM 2016;375:1856
- Cohen et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;393:156
